子宫内膜异位症（内异症）是妇科常见慢性疾病，严重影响患者生活质量和生育能力，会给家庭和社会带来沉重负担。根据2021年《子宫内膜异位症诊治指南（第三版）》，内异症治疗药物主要分为非甾体类抗炎药、孕激素、复方口服避孕药、促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）及中药五大类，其中高效孕激素类药物是国内外指南一线或A级推荐用药，作用机制是通过负反馈抑制HPO轴，造成体内低雌激素状态，并可引起子宫内膜蜕膜样改变，最终导致子宫内膜萎缩。
孕激素是人体一类重要化学物质，主要由卵巢的颗粒黄体细胞分泌，以孕酮(黄体酮)为主，在肝脏中灭活成雌二醇后与葡萄糖醛酸结合经尿排出体外，主要生理功能包括抑制排卵，促使子宫内膜分泌；促进乳腺腺泡的生长，为泌乳作准备；提高体温并使血管和消化道平滑肌松弛。同时，由于孕激素是雄激素、雌激素、肾上腺皮质激素等生物合成的重要中间体，可不同程度发挥各类激素的生理作用。常见孕激素包括有黄体酮、地屈孕酮、甲羟孕酮、环丙孕酮、屈螺酮、炔诺酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯、地诺孕素等。由于大多数孕激素类药物属于睾酮衍生物，受体选择性差，除具有孕激素活性外，还可与其他甾体激素受体结合，具有雄激素、糖皮质激素等其他辅助活性，常见痤疮、体重增加等不良反应，还能改变脂代谢水平，增加心血管疾病发生风险。其中，地诺孕素片属于新一代人工合成孕激素，与孕酮受体的结合具有高度的选择性，能够高效地抑制并转化为内膜，低剂量就对内异症病灶和疼痛起到明显抑制作用。同时对雌激素、糖、盐、脂代谢的影响微乎其微，不良反应发生率相对较低，长期使用有效性、安全性和耐受性良好，但部分使用者会出现异常子宫出血的问题。
异常子宫出血是所有单孕激素药物常见的不良反应，几乎无法避免，最常见于服用第1个月，出血模式表现为点滴出血、不规则出血或闭经。发生机制主要与用药期间内膜血管脆性增加相关，子宫内膜血管管腔扩张、血管密度增加和结构完整性的破坏，基质金属蛋白酶上调，増加胞外基质、血管以及内膜上皮基底膜的降解，从而促进内膜崩溃，增加出血风险。
因此管理孕激素引起的异常子宫出血，对于内异症的长期治疗有非常重要的意义，那么针对孕激素所致的子宫不规则出血，应该如何处理呢？
（1）用药前，与患者沟通孕激素类药物治疗期间可能出现异常出血是必要的，告知患者，出血不是无效或疾病复发的迹象。只要不是短时间内大量出血，没有导致贫血，可以坚持服药。一般而言，如果阴道出血量少于每日一片卫生巾的用量的情况下，不必太过担心，可以继续观察；如果出血量增多，或者有其他严重的不良反应，可以至妇科门诊就诊。
（2）药物治疗期间，随着服药时间的延长，不规则出血多能自动停止，会逐渐进入闭经状态，是药物治疗目的，对疾病治疗有利，不会对生育力产生永久性损害，停药后平均2个月月经复潮，并可在医生指导下进入备孕状态。
（3）目前文献报道显示，在月经首日开始地诺孕素治疗，可能有助于减少治疗初期的不规则出血；如患者出血较严重或合并子宫腺肌病且有严重子宫出血时，可先使用GnRHa1-6个月，再给与地诺孕素治疗。
（4）针对新型高效孕激素地诺孕素，如出血发生在使用最初几个月，且影响到患者生活质量，可以采用以下“三个七”方案。如出血是在使用地诺孕素较长一段时间后发生，且B超检查子宫内膜厚度过薄时，可以停药5-7天，待子宫内膜恢复；或短期应用雌二醇1mg口服或雌二醇透皮贴(5-7天)治疗。同时需要注意的是，异常出血经处理后无明显改善，需超声检查排除其他器质性病变。
综合而言，异常出血是接受孕激素药物治疗的已知不良事件。既往临床试验的汇总分析显示：随着治疗时间的延长，出血频率和出血强度均逐步降低，出血模式总体耐受性良好，治疗退出率低。因此，面对不可避免的药物不良反应，临床医生和药师应充分告知，提高患者依从性，长期随访，与患者共同制定终身管理计划。
作者：魏安华（华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部）
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