作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院 石浩强

李大妈长期服用华法林，抗凝效果一直不错。之前换了一个不同厂家的华法林开始服用相同的剂量，没过多久出现了皮肤瘀斑，她也没当回事，这几天又有频繁的牙龈出血，上医院一查，方知都是换用华法林惹的祸，幸好及时调整，并未发生更加严重的出血问题。

那同样是华法林，不同厂家的合格产品，为什么会引起这种情况发生呢？事情的原委到底如何呢？其实，像华法林这种“治疗窗”狭窄的药物，在使用上真是很有讲究的……

药物治疗，浓度过低无法发挥药效，浓度过高则可能会诱发不良反应，甚至出现毒性反应。事实上，药物的最小有效浓度与最低中毒浓度是临床治疗的合理区间，这个浓度区域就是所谓的药物“治疗窗”。

临床上使用治疗窗口狭窄的药物需要格外谨慎，否则容易导致毒性反应的出现，常见的治疗窗较窄的药物有华法林、地高辛、环孢素、茶碱、苯妥英钠等等。

华法林

是一种常用的口服抗凝剂，其有效治疗浓度为2.2±0.4μg/ml，剂量适当可以预防血栓的形成，剂量过大则会引起患者出血。因而华法林在使用初期需要频繁监测国际标准化比值（INR），其最佳的抗凝强度INR值为2.0～3.0，4.0时可能有出血风险，5.0时可能有严重的出血风险，此时甚至会用到血液制品来达到止血的目的。

但非常不乐观的是，一项非瓣膜病心房房颤患者的前瞻性临床研究显示，即使控制华法林的INR在2.0～3.0时，出血的发生率也会达到1.4%～3.4%。

对于华法林，不仅是用法用量上的少许变化，甚至是换用不同厂家的相同剂量的产品都会引起药效和不良反应的诸多变化，所以需要重新开始监测INR值。对于患者而言，长期服用华法林应该认清厂家、剂型、剂量，定期监测INR值，出于安全的考虑，日常同食的食物和同服的药物也应该咨询药师和医生。

地高辛

是中效洋地黄强心苷类药物，临床常用于慢性或充血性心力衰竭、心房纤颤等疾病的治疗，是非常经典的药物。其有效血药浓度为0.5～2ng/ml，中毒浓度为大于2ng/ml，治疗窗窄，临床治疗剂量与中毒剂量非常接近。

目前，洋地黄中毒仍是临床上常见的不良反应，甚至可引起心律失常，美国安全用药规范研究院（SIMP）将其定为高警训药物。

环孢素

是一种强效的免疫抑制剂，临床适应证有器官移植、骨髓抑制、类风湿关节炎等，其治疗窗也很窄，且血药浓度容易受到同食食物、合并用药、个体差异、基因遗传等诸多因素的影响，常见的不良反应为肾功能损伤。

环孢素在肾脏移植患者中使用最为普遍，术后早期有效血药浓度为450ng/ml，中毒浓度为698ng/ml，后期有效血药浓度为150ng/ml，中毒浓度为363ng/ml，中毒浓度仅为有效浓度的2倍左右，在临床使用时应做好血药浓度的监测工作（TDM）。

茶碱

具有舒张支气管平滑肌、解除支气管痉挛的作用，但其有效剂量与中毒剂量也很接近，不良反应发生率较高。

茶碱轻度中毒的表现为：恶心、呕吐、头痛、不安、失眠及易激动；

中度中毒为：除上述反应外，出现心前区不适、心悸、心律失常或呼吸不规则等；

重度中毒为：可有室性心动过速、精神失常、惊厥、癫痫发作、昏迷，甚至呼吸和心脏骤停等。

茶碱的有效血药浓度为10～20μg/L，超过20μg/L可出现消化道症状，超过40μg/L可出现神经系统及心血管系统的症状，且容易收到合并用药的影响。

苯妥英钠

可用于癫痫、三叉神经痛、洋地黄中毒及三环类抗抑郁药过量的治疗，它也是一种治疗窗较窄的药物，过量可引起视物模糊、复视、笨拙、行走不稳、精神紊乱、严重的眩晕或嗜睡、幻觉、恶心等不良反应。

其药物的治疗浓度为总苯妥英10～20μg/ml（儿童和成人），8～15μg/ml（婴儿），中毒浓度为总苯妥英大于30μg/ml。

此外：

氟卡尼的有效治疗浓度为0.2～1.0mcg/ml；

锂制剂的血清锂浓度应控制在0.8～1.2mmol/L；

当西罗莫司的血药谷浓度低于5ng/mL时，急性排斥反应的严重程度和发生率与浓度有很大相关性，当血清谷浓度高于15ng/mL时，高甘油三酯血症、血小板减少症、白细胞减少症的发生与浓度有关；他克莫司则具有神经毒性和肾脏毒性，其发生率与血药浓度水平呈正相关。

综上所述，治疗窗口狭窄的药物在用药时需要格外的谨慎，因为它们的中毒浓度与治疗浓度十分接近，很容易诱发毒性反应，临床上一定要把握好药物剂量这根“红线”。用药时除了需要掌握用药的有效剂量、个体化给药、避免超量服用药物外，还要考虑同食食物、联合用药及其它因素对于药物浓度的影响。食物会影响药物代谢，而同服的很多药物需要经过肝药酶代谢，部分可以抑制或者诱导肝药酶的活性，从而改变治疗窗口窄的药物的代谢状况。例如，华法林钠与西咪替丁合用可增强其抗凝活性，会增加出血风险，与苯妥英钠合用则可能降低其抗凝作用。

事实上，对于治疗窗口窄的药物，开展治疗药物浓度监测（TDM）是非常有效的手段。值得一提的是，药物治疗的本身就是在药效与不良反应之间寻求平衡点，尽可能发挥最大药效，又确保安全，减少或者规避不良反应的发生和发展。TDM可以将临床用药从传统的经验模式提高到较为科学的水平，其核心内容是治疗方案的个体化，包括药物剂量、给药时间和途径，提高疗效，降低不良反应，从而达到有效、合理、安全、经济的目的。

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